vmest.ru страница 1
скачать файл

 

 



Реферат


на тему:

"Наследственные болезни человека

и возможности их лечения"

 

Автор:



(…курс, …факультет)

Руководитель:

 

 

Оглавление



Введение..………………………………………………………………….…...3

глава i. Причины наследственных заболеваний и механизм развития нарушений……………………………………………………...…….……......4

i.1. генные мутации………………………………….……………….…6

i.2 Хромосомные мутации………………………….…………….…….8

I.3 Геномные мутации…………………………………….……….….…9



Глава II. Общая характеристика наследственных болезней…..…..…..10

II.1. Сроки манифестации наследственных болезней…………...…...11

II.2. Хронический характер …………………………………………...11

II.3. Вовлеченность многих органов и систем в патологический процесс при наследственных заболеваниях.…………………………12

II.4. Семейный характер наследственных заболеваний…………….12

II.5. Специфические симптомы наследственных болезней…..….…12

II.6. Устойчивость НБ к наиболее распространённым методам терапии.………………………………………………………………....13

II.7. Клинический полиморфизм НБ человека…….……….……..….13



глава III. классификация наследственных заболеваний…….……….14

III.1. Генные болезни ………………………………………………….14

iii.1.1. характеристика …………………………….…………...14

III.1.2. Принципы классификации……………….……………..15



III.2. Хромосомные болезни и их характеристика…………………..18

III.2.1 Количественные нарушения аутосом…………….…….18

III.2.2. Количественные нарушения половых хромосом….….21

III.2.3 Структурные нарушения аутосом……………………...24

III.3. Мультифакториальные заболевания …………………………...24

III.4. Болезни с нетрадиционным типом наследования..….…...…....25

III.5. Генетические болезни соматических клеток………………...…25

Глава IV. Мутагены………………………………………………………....26

Глава V. Методы диагностики и профилактика………………….………………………………….…............27

Глава VI. Возможности лечения……………………..……….…………....28

заключение…………………………………………………………………...30



Список использованной литературы…………………………………......31

Приложения…………………………………………………………………..31

Введение

Отчего человек болеет? Этот вопрос всегда интересовал как врачей, так и самих пациентов. Тысячи лет наблюдений и опытов, заблуждений и гипотез позволили учёным установить причины множества болезней, а значит, эффективнее лечить больного или предотвращать заболевание здорового. И всё же ряд недугов долгое время оставались непознанными. Они преследовали семьи из поколения в поколение и считались не иначе как фамильными проклятиями. До появления генетики вопрос о наследственной природе того или иного заболевания оставался довольно запутанным. К наследственным болезням нередко относили, например, сифилис: дети страдающих этой болезнью женщин часто были поражены ею от рождения. Хотя ещё в 1814 году лондонский врач Адамс справедливо предположил, что в данном случае дело не в наследственности, а в специфическом пути заражения: возбудитель болезни проникает из материнского организма в плод во время беременности. С другой стороны, у медиков не было оснований относить к наследственным болезням, например, синдром Дауна, описанный еще в 1866 году. Дети с этим синдромом рождались у совершенно здоровых родителей, а сами, как правило, потомства не оставляли. Так продолжалось до тех пор, пока не появилась наука генетика.

Проблема здоровья людей и генетика тесно связаны. Ученые-генетики пытаются ответить на вопрос, почему одни люди подвержены различным заболеваниям, а другие остаются здоровы. В основном это связано с наследственностью каждого человека, т.е. свойствами его генов. В последние годы отмечаются быстрые темпы развития медицинской генетики. Это объясняется многими причинами, в том числе и резким увеличением доли наследственной патологии в структуре заболеваемости и смертности населения. Статистика показывает, что из 1000 новорожденных у 35-40 выявляются различные типы наследственных болезней, а в смертности детей в возрасте до 5 лет хромосомные болезни составляют 2-3%, генные – 8-10%, мультифакториальные – 40%. Следует отметить, что число НБ с каждым годом растёт, отмечаются новые формы наследственной патологии. Именно поэтому целью данной работы является изучение причин возникновения наследственных заболеваний человека, их характера, а также возможности лечения и профилактики в современном обществе.


  1. Причины наследственных заболеваний

По-настоящему наследственными можно считать только такие болезни, причиной которых являются те или иные изменения наследственного материала, то есть поломки в генетическом аппарате.

Мутации являются начальным звеном патогенеза наследственных болезней, которых насчитывается около 2000. По виду клеток, в которых произошли изменения, мутации можно разделить на гаметические (генеративные – мутации в половых клетках, которые наследуются и, как правило, обнаруживаются во всех клетках потомков, ставших их носителями) и соматические (мутации в неполовых клетках организма, проявляющиеся у того индивида, у которого они возникают, и не наследующиеся следующим поколениям индивида). Если соматическая мутация возникает на ранних стадиях дробления зиготы (не с первого деления), возникают клеточные линии с различными генотипами. Чем раньше в онтогенезе происходит соматическая мутация, тем больше клеток и соответственно ткани несёт данную мутацию. Подобные организмы называют мозаичными.

В соответствии с уровнем организации наследственных структур различают генные, хромосомные и геномные мутации.

I.1. Генные мутации

Генные мутации называют ещё «точковыми» мутациями. Они представляют собой молекулярные изменения структуры ДНК. К мутациям генов относят любые изменения молекулярной структуры ДНК, независимо от локализации и влияния на жизнеспособность. В соответствующем участке ДНК эти изменения касаются нуклеотидов, входящих в состав гена. Такие изменения нуклеотидного состава гена могут быть следующих типов:

Любое из перечисленных изменений приводит к изменению триплета (триплетов) в и-РНК, а это влечёт за собой изменение состава аминокислот в полипептиде, т.е. приводит к нарушению синтеза нормальной молекулы белка. Например, много сведений об изменении гена дало исследование гемоглобина. Было установлено, что при тяжёлом заболевании – серповидноклеточной анемии – эритроциты содержат аномальный гемоглобин (HbS) и имеют необычную, отличающуюся от нормальной, форму. Нормальный гемоглобин (HbA)содержит четыре полипептидные цепи. Различие HbA и S заключается лишь в замене одного аминокислотного остатка, а именно глютаминовой кислоты, на валин в шестом положении аминокислотной цепи. Последовательность аминокислот в начальном участке цепи нормального (HbA) изменённого (HbS) гемоглобина следующая:






1

2

3

4

5

6

7

8

HbA

Вал

Гис

Лей

Тре

Про

Глю

Глю

Лиз

HbS

Вал

Гис

Лей

Тре

Про

Вал

Вал

Лиз

Глютаминовую кислоту кодирует в мРНК триплет ГАГ. Изменения в мРНК, ответственное за включение валина вместо глютаминовой кислоты, состоит в замене одного нуклеотида, а именно А на У, вследствие чего получается триплет ГУГ, кодирующий валин. На этом основании можно заключить, что в структурном гене ДНК, кодирующем цепь гемоглобина, семнадцатый нуклеотид, в норме представленный Т, заменён на А. В данном случае замена одной аминокислоты в пептиде существенно изменяет свойства глобина, входящего в состав гемоглобина, у человека развиваются признаки серповидно-клеточной анемии (снижается способность гемоглобина связываться с молекулами кислорода). Здесь мы вправе говорить о missense-мутации (замена основания в кодоне).

В некоторых случаях замена одного основания на другое может привести к появлению одного из нонсенс-триплетов (АТТ, АТЦ, АЦТ), не шифрующего никакой аминокислоты – nonsense-мутация. Последствием такой замены нуклеотида в кодирующей части гена будет прерывание синтеза пептидной цепи. Таким образом, мутации по типу замены оснований могут возникать как в результате спонтанных изменений структуры основания в одной из цепей уже существующей двойной спирали ДНК, так и в ходе репликации во вновь синтезируемой цепи. В случаях с мутациями со сдвигом рамки считывания (фреймшифтов), которые составляют значительную долю спонтанных мутаций, происходит выпадение (делеция) или вставка (инсерция) в нуклеотидную последовательность ДНК одной или нескольких пар комплементарных нуклеотидов (этому способствуют различные химические вещества), воздействующие на генетический материал (см. глава IV), в результате изменяется аминокислотная последовательность белка и соответственно его свойства.

Принципиальным и отличительным для генной мутации является то, что она 1) приводит к изменению генетической информации, 2) передаётся от поколения к поколению. Эффектом генной мутации может быть синтез аномального белка, отсутствие или недостаток первичного продукта.
I.2. Хромосомные мутации

Изменение количества вещества какой-то части генетической информации в сторону избытка или недостатка (генетический дисбаланс) расстраивает ход нормальной реализации генетической программы развития, так как изменяется количественное соотношение генов, меняется характер их функционирования в связи с изменением взаимного расположения в хромосоме или с переходом в другую группу сцепления. Такой процесс возможен под влиянием различных воздействий (мутагенных факторов), вызывающих в последующем времени неравномерный кроссинговер, разрывы хромосом, разрывы с соединением фрагментов, копирование генов и перенос в другие участки хромосом, то есть изменения их структуры.

По характеру изменения генотипа хромосомные мутации можно классифицировать следующим образом (см. приложение 1). Различают 2 большие группы: внутрихромосомные и межхромосомные мутации.

Внутрихромосомные мутации – это абберации в пределах одной хромосомы. К ним относят: а) делеции – утрата одного из участков хромосомы, которая может обусловить нарушение эмбриогенеза и формирование множественных аномалий развития ( например, делеция в регионе короткого плеча 5-й хромосомы, обозначаемая 5р-, приводит к недоразвитию гортани, порокам сердца, отставанию умственного развития). Этот симптомокомплекс известен как синдром «кошачьего крика», поскольку у больных детей в связи с аномалиями гортани плач схож с кошачьим мяуканьем; б) инверсии (в результате двух точек разрывов хромосомы образовавшийся фрагмент встраивается на прежнее место после поворота на 180º. Нарушается только порядок расположения генов); в) дупликации – удвоение (умножение) какого-либо участка хромосомы (например, трисомия по одному из коротких плеч 9-й хромосомы обусловливает множественные пороки, включая микроцефалию, задержку физического, психического, интеллектуального развития).

Межхромосомные мутации (мутации перестройки) – обмен фрагментами между негомологичными хромосомами. Такие мутации получили название транслокации, среди которых выделяют реципрокные (2 хромосомы обмениваются фрагментами), нереципрокные (фрагмент одной хромосомы транспортируется на другую) и робертсоновские транслокации («центрическое» слияние), представляющие соединение двух акроцентрических хромосом в районе их центромер с потерей коротких плеч.

I.3. Геномные мутации

К геномным мутациям относятся анеуплоидии и изменение плоидности структурно неизмененных хромосом. Выявляются такие мутации цитогенетическими методами.

Анеуплоидия – изменение (уменьшение – моносомия, увеличение – трисомия) числа хромосом в диплоидном наборе, некратное гаплоидному (2n+1, 2n-1 и т.д.)

Полиплоидия – увеличение числа хромосом, кратное гаплоидному (3n, 4n, 5n).

У человека полиплоидия, а также большинство анеуплоидий являются летальными мутациями. К наиболее частым геномным мутациям относят: трисомия – наличие трёх гомологичных хромосом в кариотипе (например, по 21-й паре, при синдроме Дауна, по 18-й паре при синдроме Эдвардса, по 13-й паре при синдроме Патау; по половым хромосомам: XXX, XXY, XYY); моносомия – наличие только одной из двух гомологичных хромосом. При моносомии по любой из аутосом нормальное развитие эмбриона невозможно. Единственная моносомия у человека, совестимая с жизнью, - моносомия по X-хромосоме – приводит к синдрому Шершевского-Тернера (45, X0).

Причиной, приводящей к анеуплоидии, является нерасхождение хромосом во время клеточного деления при образовании половых клеток или утрата хромосом в результате анафазного отставания, когда во время движения к полюсу одна из гомологичных хромосом может отстать от всех других негомологичных хромосом. Термин «нерасхождение» означает отсутствие разделения хромосом или хроматид в мейозе и митозе. Утрата хромосом может приводить к мозаицизму, при котором имеется одна эуплоидная (нормальная) клеточная линия, а другая – моносомная.

Нерасхождение хромосом наиболее часто наблюдается во время мейоза. Хромосомы, которые в норме должны делиться во время мейоза, остаются соединенными вместе и в анафазе отходят к одному полюсу клетки. Таким образом, возникают 2 гаметы, одна из которых имеет добавочную хромосому, а другая не имеет этой хромосомы. При оплодотворении гаметы с нормальным набором хромосом гаметой с лишней хромосомой возникает трисомия (в клетки присутствуют три гомологичные хромосомы), при оплодотворении гаметой без одной хромосомы возникает зигота с моносомией. Если моносомная зигота образуется по какой-либо аутосомной (не половой) хромосоме, то развитие организма прекращается на самых ранних стадиях развития.



II. Общая характеристика наследственных болезней

Несмотря на многообразие клинической картины наследственных заболеваний, можно выделить их общие черты, что позволяет выявить или исключить наличие патологии у обследуемого. Основой формирования общности клинических характеристик различных форм наследственных болезней является генетический контроль ключевых звеньев обмена веществ морфогенетических процессов.

Хотя наследственные заболевания, как и любые другие болезни, имеют свои характерные черты, нельзя рассматривать каждую особенность как нечто абсолютное: только наличие характерных черт в целом позволяет заподозрить наследственную патологию у пациента.

II.1. Сроки манифестации наследственных болезней

Большинство НБ распознаются в перинатальном и раннем детском возрасте благодаря методам изучения наследственности человека. Как правило, первые симптомы заболевания диагностируются с рождения или вскоре после него. Например, некоторые наследственные синдромы, сопровождающиеся пороками развития (расщелина губы или нёба, полидактилия, аплазия мышц передней брюшной стенки и др.), могут быть заподозрены с момента рождения ребёнка. Примерами раннего проявления (или врожденного характера) наследственных болезней могут быть все хромосомные синдромы, ахондроплазия и ряд других поражений скелета. Однако первые клинические проявления НБ могут выявляться в более поздних возрастных группах.


Сроки манифестации моногенных болезней


Данные свидетельствуют, что 25% всех генных болезней развиваются внутриутробно. К 3 годам проявляется ещё 50% всех генных болезней. Вместе с тем НБ с поздними сроками проявления (болезнь Альцгеймера, хорея Гантингтона). Следует отметить, что с возрастом частота моногенных болезней будет снижаться, а доля заболеваний, для проявления которых необходимо участие факторов среды, увеличиваться, что можно объяснить снижением в течение жизни вклада наследственных факторов в развитие заболевания.

II.2.Хронический характер

Для НБ, начинающихся в любом возрасте, характерно хроническое течение с постоянным ухудшением общего состояния и нарастанием негативных симптомов (прогредиентность). Генетической основой такого характера являются, как правило, два феномена: 1) непрерывность функционирования патологического гена, приводящая к нарушению нормального развития; 2) отсутствие продукта мутантного гена, обусловливающее развитие декомпенсированных состояний.


II.3. Вовлеченность многих органов и систем в патологический процесс при наследственных заболеваниях

Практически для всех форм наследственной патологии характерна множественность поражений. В первую очередь это обусловлено плейотропным (множественным) действием гена. Например, при синдроме Марфана поражаются костная, сердечно-сосудистая система и органы зрения, при галактоземии вовлечены печень, ЦНС, зрение.

II.4. Семейный характер наследственных заболеваний

Для большого числа НБ характерны повторные случаи аналогичной патологии у членов одной семьи. Распределение больных по полу и в поколениях осуществляется согласно менделеевским закономерностям. Вместе с тем наличие заболевания только у одного из членов родословной (спорадический случай) не исключает его наследственного характера, так как данная ситуация может быть обусловлена наличием новой доминантной мутации (произошедшей в X-хромосоме родителя), явлением неполной пенетрантности доминантного гена, гетерозиготностью родителей, наличием рецессивной X-сцепленной патологии.

II.5. Специфические симптомы наследственных болезней

Наличие редких специфических симптомов или их сочетаний дает повод подумать о наследственной или врожденной природе заболевания. В некоторых случаях симптомы проявления генов. Не имеющие какого-либо клинического значения, являются опорными в постановке диагноза и, следовательно, оправданного выбора терапии. Например, обнаружение насечек на мочке уха у ребёнка с макроглоссией и расхождением прямых мышц живота является решающим для постановки диагноза синдрома Беквита-Видемана.


II.6. Устойчивость НБ к наиболее распространённым методам терапии

Эта особенность объясняется тем, что во многих случаях исправить первичные звенья патогенеза заболеваний не всегда удается, а также тем, что симптомы НБ часто принимаются за собственно заболевание, что обусловливает безуспешность использования стандартных схем, подходов и методов терапии. Но важно подчеркнуть, что перечисленные особенности не являются абсолютными критериями наследственного заболевания.

II.7. Клинический полиморфизм НБ человека

Многочисленность клинических и лабораторных проявлений любого заболевания и их разнохарактерность охватываются понятием полиморфизм. Например, у части больных синдромом Марфана можно диагностировать со стороны сердечно-сосудистой системы пролапс митрального клапана, а у других – аневризму аорты. Со стороны органов зрения может отмечаться подвывих хрусталика, а может быть миопия слабой степени. О клиническом полиморфизме можно говорить в отношении генетически определенной наследственной формы. Причины клинического полиморфизма могут быть как генетическими, так и средовыми. К генетическим можно отнести действие генов-модификаторов на проявление патологически измененного гена и сложную систему разнообразных взаимодействий между ними. Кроме того, разнообразие клинического проявления наследственных заболеваний может зависеть от факторов среды, в которой развивается организм и которая влияет на проявление патологически измененных генов.



Глава III. классификация наследственных заболеваний человека

В 90-х годах XX в. предложена рабочая классификация НБ человека, включающая: 1) синдромы, обусловленные хромосомными аномалиями (хромосомные болезни); 2) болезни, вызванные мутацией отдельного гена (генные или менделеевские болезни); 3) мультифакториальные заболевания (болезни с наследственным предрасположением); 4) болезни с нетрадиционным типом наследования, например, митохондриальные болезни, связанные с мутациями ДНК митохондрий; 5) генетические болезни соматических клеток (опухоли, старение, аутоиммунные болезни).


III.1. Генные болезни

iii.1.1. характеристика

Менделевские болезни с позиции генетики стали изучаться уже в начале нашего века. В эту группу входят моногенно обусловленные патологические состояния, наследуемые в соответствии с законами Менделя. Большинство генных патологий обусловлено мутациями в структурных генах, осуществляющих свою функцию через синтез полипептидов — белков. Любая мутация гена ведет к изменению структуры или количества белка. Начало любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля. Основная схема генных болезней включает ряд звеньев: мутантный аллель → измененный первичный продукт → цепь биохимических процессов в клетке → органы → организм. В результате мутации гена на молекулярном уровне возможны следующие варианты:



  • синтез аномального белка;

  • выработка избыточного количества генного продукта;

  • отсутствие выработки первичного продукта;

  • выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта.

Не заканчиваясь на молекулярном уровне в первичных звеньях, патогенез генных болезней продолжается на клеточном уровне. При различных болезнях точкой приложения действия мутантного гена могут быть как отдельные структуры клетки — лизосомы, мембраны, митохондрии, пероксисомы, так и органы человека.

III.1.2. Принципы классификации

Существует два принципа классификации менделеевских болезней, в основе которых лежат следующие принципы: генетический в зависимости от типа наследования и в зависимости от функциональной значимости первичных продуктов соответствующих генов. Согласно первому все генные болезни можно разделить на:


  • аутосомные (доминантные и рецессивные)

  • X-сцепленные (доминантные и рецессивные)

  • Y-сцепленные (голандрическое наследование)

  • митохондриальные

Второй принцип осуществляет подразделение таким образом:

  • наследственные нарушения ферментных систем (энзимопатии)

  • дефекты белков крови (гемоглобинопатии)

  • дефекты структурных белков ( коллагеновые болезни)

  • генные болезни с невыясненным биохимическим дефектом

В основе энзимопатий лежат либо изменения активности фермента, либо снижение эффективности его синтеза. У гетерозигот-носителей мутантного гена присутствие нормальной аллели обеспечивает сохранение 50% активности фермента по сравнению с нормальным состоянием. Поэтому наследственные дефекты ферментов клинически проявляются у гомозигот, а у гетерозигот недостаточная активность фермента выявляется специальными исследованиями.

В зависимости от характера нарушений обмена веществ в клетках среди энзимопатий различают следующие формы:



  1. Наследственные дефекты обмена углеводов (галактоземия – нарушение метаболизма молочного сахара, недостаточность фермента галактозо-1-фосфат-уридил-трансферазы; мукополисахаридозы – нарушение расщепления полисахаридов и другие).

  2. Наследственные дефекты обмена липидов и липопротеинов (сфинголипидозы – нарушение расщепления структурных липидов; нарушения обмена липидов плазмы крови, сопровождающиеся увеличением или уменьшением содержания в крови холестерина, лецитина).

  3. Наследственные дефекты обмена аминокислот (альбинизм – отсутствие кожных пигментов, седина, дефекты зрения, следствие недостаточности фермента – тиразиназы; фенилкетонурия – при наличии в пище фенилаланина развивается резко выраженное слабоумие, недостаточность фермента фенилаланингидроксилазы; тирозиноз - задержка нервно-психического развития, нарушение обмена тирозина; алкаптонурия - проявляется в среднем возрасте в виде деформирующих артритов конечностей и позвоночника)

  4. Наследственные дефекты обмена витаминов (гомоцистинурия – развивается как результат генетического дефекта кофермента витаминов B6 и B12).

  5. Наследственные дефекты обмена пуриновых и пиримидиновых азотистых оснований (синдром Леша-Найяна, связанный с недостаточностью фермента, который катализирует превращение свободных пуриновых оснований в нуклеотиды).

  6. Наследственные дефекты биосинтеза гормонов (адреногенитальный синдром, связанный с мутациями генов, которые контролируют синтез андрогенов; тестикулярная феминизация, при которой не образуются рецепторы андрогенов).

  7. Наследственные дефекты ферментов эритроцитов (некоторые гемолитические несфероцитарные анемии, характеризующиеся нормальной структурой гемоглобина, но нарушением ферментной системы, участвующей в анаэробном расщеплении глюкозы).

Гемоглобинопатии - это группа наследственных заболеваний, вызываемых первичным дефектом пептидных цепей гемоглобина и связанным с нарушением его свойств и функций. Нарушения функций гемоглобина, возникающие в результате таких изменений структуры ά- и β-глобиновых генов, ведут к появлению заболеваний, которые можно разделить на 4 основные группы.

  • Гемолитические анемии. Проявляются в распаде эритроцитов, зависящем от неустойчивости гемоглобина.

  • Метгемоглобинемия. Обусловлены ускоренным окислением двухвалентного железа до трехвалентного и образованием гемоглобина М.

  • Эритроцитоз. Заключается в образовании большего, чем обычно, количества эритроцитов, что обусловлено повышенным сродством гемоглобина к кислороду, который с трудом высвобождается в тканях.

  • Серповидно-клеточная анемия. Заключается в замене гемоглобина HbA на HbS, который отличается растворимостью и кристаллизацией в условиях гипоксии, что приводит к изменению формы эритроцитов (см. I.1.).

Заболевания первых трёх групп наследуются по доминантному типу, так что гетерозиготы по мутантному гену страдают нарушением здоровья. Наследование серповидно-клеточной анемии при обычных условиях осуществляется по рецессивному типу, но в условиях недостатка кислорода (высокогорье) гетерозиготы также страдают анемией.

В основе возникновения коллагеновых болезней лежат дефекты биосинтеза и распада коллагена – структурного компонента соединительной ткани (болезнь Эллерса-Данлоса, болезнь Марфана).



К наследственным болезням с невыясненным первичным биохимическим дефектом относится подавляющее большинство моногенных наследственных болезней. Среди них можно выделить:

  • муковисцидозы - частота 1:2500, наследственное поражение экзокринных желёз и железистых клеток организма, выделение ими густого, измененного по составу секрета и связанные с этим последствия.

  • ахондроплазия – частота 1:100000, заболевание костной системы, при котором наблюдаются аномалии развития хрящевой ткани преимущественно в эпифизах трубчатых костей и костях основания черепа.

  • Миопатии (мышечные дистрофии) – заболевания, связанные с поражением поперечно-полосатых и гладких мышц (миопатия Дюшена).

III.2. Хромосомные болезни и их характеристика

Хромосомные болезни связаны с изменением числа или структуры хромосом. Характерным отличием большинства из них от болезней, вызываемых генными мутациями, является то, что они не передаются по наследству, а повторно возникают. Хромосомные и геномные мутации возникают при гаметогенезе родителей, а также непосредственно в зиготе на ранних стадиях дробления. У человека известны все типы хромосомных и геномных мутаций, включая полиплоидию. Однако такие полиплоиды либо рождаются мёртвыми, либо живут несколько дней.

III.2.1 Количественные нарушения аутосом

Синдром Дауна впервые был описан в 1866 году английским педиатром Л.Дауном, но только в 1959 году французским генетиком Дж. Леженом было доказано, что это заболевание хромосомной природы, результат трисомии по хромосоме 21. Частота этого заболевания 1:700-800 новорождённых. В подавляющем большинстве случаев обнаруживается простая трисомия 21 (кариотип -47ХХ (ХУ)+21). Около 4% случаев обусловлены транслокационной формой, и в 2% случаев развивается мозаицизм. Диагноз обычно не сложен и основывается на характерных сочетаниях морфологических, функциональных особенностей и результатов цитогенетического исследования. Минимальными диагностическими признаками являются: умственная отсталость, мышечная гипотония, плоское лицо, монголоидный разрез глазных щелей, трисомия 21. В отношении мозаичной формы существует мнение о том, что у пациентов наблюдается большой клинический полиморфизм, варьирующий от нормального фенотипа до полной клинической картины синдрома. Эти отличия объясняются числом трисомных клеток, однако прямой зависимости между процентов клеток с трисомией и степенью умственного развития нет. Хорошо известно, что дети с этим синдромом чаще рождаются у женщин старше 35 лет. Транслокационные формы, наоборот, встречаются у молодых родителей. Мозаичные формы встречаются с одинаковой частотой во всех возрастных группах. Зависимость частоты рождения детей с синдромом Дауна от возраста матери показана на графике:

Согласно статистическим данным частота заболевания синдромом Дауна по Дзержинскому району города Ярославля составляет 1:2169, что в 3,1 раза меньше среднестатистической цифры (1:700). Объяснить этот факт можно тем, что:

1) В городе работает центр планирования семьи и репродукции «Брак и семья», в котором проводится медико-генетическое консультирование для выявления наследственной патологии (см. глава V);

2) Снижение производственной деятельности людей (закрытие промышленных предприятий, сокращение рабочих) и возрастание роли непроизводственной сферы (сфера услуг, транспорт, туризм, торговля), в пределах которой число мутагенов, действующих на организм, меньше.

3) Пропаганда медико-генетических знаний среди врачей и населения.

Генетическая природа синдрома Патау, трисомия 13, была расшифрована в 1960г. американским генетиком Патау. Частота данного заболевания составляет 1 на 6000 рождений, занимая второе место по частоте встречаемости (после синдрома Дауна) среди полных аутосомных трисомий. Простая полная трисомия 13 (47, ХХ (ХУ) + 13) как следствие нерасхождения этой пары хромосом в мейозе у одного из родителей (обычно у матери) встречается в 85% случаев, остальные обусловлены транслокациями. Случаи мозаицизма крайне редки. Фенотипические признаки синдрома настолько характерны, что позволяют практически сразу заподозрить это заболевание. Особенно обращают на себя внимание аномалии черепа и лица – микроцефалия, скошенный лоб, узкие глазные щели, запавшее переносье, низкорасположенные и деформированные ушные раковины. Наиболее характерными внешними пороками развития являются расщелина губы и полидактилия. Врожденные пороки сердца встречаются у 80% детей, почек – 60%, органов зрения – 70%, ЦНС – 100% случаев. У девочек наблюдаются удвоение матки влагалища, у мальчиков - гипоплазия полового члена. Продолжительность жизни у детей с синдромом Патау резко снижена, на первом году погибают 95%. Все дети имеют тяжёлую умственную отсталость (глубокая идиотия).



Синдром Эдвардса получил название по имени английского цитогенетика, впервые описавшего его хромосомную природу в 1960 году при обследовании ребенка с множественными пороками и аномалиями развития. Оказалось, что причиной синдрома была полная трисомия по 18 хромосоме, возникающая в результате нерасхождения 18 хромосомы в время мейоза. Частота синдрома 1:7000. Характерно сочетание специфических клинических проявлений: долихоцефалия, гипоплазия нижней челюсти и микростомия, узкие и короткие глазные щели, маленькие низко расположенные ушные раковины, характерное сгибательное положение пальцев кисти, выступающий затылок. При синдроме практически постоянны пороки сердца, ЖКТ, почек, половых органов. Продолжительность жизни больных резко снижена. На первом году погибают 90%, к 3-м годам – более 95%. Причиной смерти являются пороки сердечно-сосудистой системы, кишечника, половых органов. Все выжившие имеют глубокую степень олигофрении (идиотию).

III.2.2. Количественные нарушения половых хромосом

Изменения числа половых хромосом могут возникать в результате нарушения расхождения как в первом, так и во втором делении мейоза. Нарушение расхождения в первом делении приводит к образованию аномальных гамет: у женщин – ХХ и 0 ( в последнем случае яйцеклетка не содержит половых хромосом); у мужчин – ХУ и 0. При слиянии гамет во время оплодотворения возникают количественные нарушения половых хромосом.

Основные признаки аномалий половых хромосом



Признаки и показатели

Синдром Клайнфельтера

(47, ХХУ)



Синдром Шершевского-Тернера (45, Х0)

Трисомия Х (47, ХХХ)

Частота

1:500-1:1000

0,7:1000

1,3:1000

Внешние морфологические признаки

Высокий рост, строение скелета по женскому типу, скудное оволосение, нижние конечности диспропорционально увеличены при нормальном туловище и нижних конечностях, сколиоз или кифоз, воронкообразная грудная клетка

Низкий рост, брахицефалия, деформация ушных раковин, на шее крыловидные складки, широко расставленные соски, вальгусная деформация локтевого сустава, изменены суставные поверхности лучевой кости

Норм. физ. статус (редко чел.-лицевые диз-морфии)

Аномалии внутренних органов

Аномалии зубов, снижение слуха, заболевания сердца, легких, яички уменьшены в размерах, азооспермия, олигоспермия

Слух снижен, аномалии сердца, подковообразная почка, односторонняя аплазия почки, удвоение мочеточников, воспалительные заболевания ЖКТ, наличие недифференц. гонады

Аномалии зубов, изменение частей скелета, откл-ния в системе половых органов

Другие признаки

Умственная отсталость, бесплодие, больные пассивны, на ЭЭГ выявляются аномалии, отражающие органические изменения

Умственная отсталость, познавательная способность снижена, инфантильность, бесплодие

Умств. отст., психич. заб., задержка менструа-ций, дисфунк-ция яичников, потомство здоровое

Реже среди аномалий половых хромосом встречаются тетрасомии Х и синдром дисомии по Y-хромосоме. При первом отмечается высокий рост, телосложение по мужскому типу, эпикант, уплощенное переносье, высокое нёбо, деформированные и аномально расположенные ушные раковины, поперечная ладонная складка. У женщин с данным заболеванием описаны различные нарушения менструального цикла, бесплодие, преждевременный климакс. Снижение интеллекта отмечено у 2/3 больных. В случае дисомии по Y-хромосоме (47, XXY) у большинства больных отмечается ускорение темпов роста в детском возрасте, высокий рост, грубые черты лица, надбровные дуги, увеличенная нижняя челюсть, большие ушные раковины, высокое нёбо, аномальный рост зубов с дефектами зубной эмали, деформация коленных и локтевых суставов. Интеллект негрубо снижен или в норме. Характерны эмоционально – волевые нарушения: агрессивность, взрывчатость, импульсивность. Продолжительность жизни не отличается от среднепопуляционной.

III.2.3 Структурные нарушения аутосом


Хромосомные болезни, вызванные хромосомными мутациями, очень многочисленны. Клинически и цитогенетически идентифицировано более 100 синдромов. Один из них синдром «кошачьего» крика. Частота его среди новорожденных составляет 1:45000. Причиной заболевания является делеция части короткого плеча 5-й хромосомы (5р-). Наиболее характерным симптомом этого заболевания является специфический плач новорожденных, похожий на кошачий крик, возникновение которого связано с изменениями гортани – сужением, мягкостью хрящей, отечностью, уменьшением надгортанника. У этих детей выявляются микроцефалия, низкорасположенные и деформированные ушные раковины, лунообразное лицо, эпикант, монголоидный разрез глаз, мышечная гипотония. Дети резко отстают в физическом и умственном развитии. Врожденные пороки развития внутренних органов встречаются редко, наиболее часто поражается сердце. Все больные имеют тяжёлую степень умственной отсталости. Продолжительность жизни с синдром 5р- значительно выше, чем у пациентов с аутосомными трисомиями.

III.3. Мультифакториальные заболевания

Возникновение широко распространённых заболеваний, которые вносят наибольший вклад в заболеваемость, инвалидизацию и смертность населения, обусловлено взаимодействием наследственных факторов и разнообразных факторов внешней среды. Эту многообразную группу патологий называют болезнями с наследственным предрасположением или мультифакториальной патологией. Среди них имеются моногенные, вызванные одним патологически изменённым геном, и полигенные, определяемые многими генами, которые в нормальном состоянии, но при определённом воздействии среды создают предрасположение к появлению заболевания. Первая группа включает патологические реакции на действие различных факторов, например, лекарственных средств, пищевых добавок, физических и биологических агентов. Вторая группа более многочисленна. В неё входят такие заболевания, как псориаз, сахарный диабет, шизофрения, ревматоидный артрит. Например, люди с II(A) группой крови чаще заболевают раком желудка, матки, молочной железы, ревматизмом.

III.4. Болезни с нетрадиционным типом наследования

В последние годы стало очевидно, что далеко не все случаи наследственной патологии у человека можно рассматривать как результат менделирующих генных мутаций, хромосомных аномалий или как МФЗ.

В настоящее время описано достаточно много заболеваний, которые в современной классификации наследственной патологии человека объединяют в отдельную группу: болезни с нетрадиционным типом наследования. Среди них различают: болезни импринтинга, митохондриальные болезни, болезни экспансии тринуклеотидных повторов с явлением антиципации и др.


III.5. Генетические болезни соматических клеток

Генетические болезни соматических клеток выделены в отдельную группу наследственной патологии недавно. Поводом к этому послужило обнаружение при злокачественных новообразованиях специфических хромосомных перестроек в клетках, вызывающих активацию онкогенов (ретинобластома, опухоль Вильмса). Эти изменения в генетическом материале клеток являются этиопатогенетическими для злокачественного роста и поэтому могут быть отнесены к категории генетической патологии. Уже имеются первые доказательства того, что спорадические случаи врождённых пороков развития являются результатом мутаций в соматических клетках в критическом периоде эмбриогенеза. Следовательно, такие случаи можно рассматривать как генетическую болезнь соматических клеток.

Весьма вероятно, что аутоиммунные процессы и старение могут быть отнесены к этой же категории генетической патологии.

Глава IV. Мутагены

Факторами, вызывающими (индуцирующими) мутации, могут быть самые разнообразные влияния внешней среды: температура, ультрафиолетовое излучение, радиация (как естественная, так и искусственная), действия различных химических соединений. Мутагенами называют агенты внешней среды, вызывающие те или иные изменения генотипа – мутацию, а сам процесс образования мутаций – мутагенезом. Генетически активные факторы можно разделить на 3 категории: физические, химические и биологические.



Физические факторы. К их числу относятся различные виды ионизирующей радиации и ультрафиолетовое излучение.

Биологические факторы. Наряду с физическими и химическими мутагенами генетической активностью обладают также некоторые факторы биологической природы. Механизмы мутагенного эффекта этих факторов изучены наименее подробно. В конце 30-х годов С.М. Гершензоном начаты исследования мутагенеза у дрозофилы под действием экзогенной ДНК и вирусов. С тех пор установлен мутагенный эффект многих вирусных инфекций и для человека.
Аберрации хромосом в соматических клетках вызывают вирусы оспы, кори, ветряной оспы, эпидемического паротита, гриппа, гепатита и др.

К химическим мутагенам относятся самые разнообразные вещества


(алкилирующие соединения, перекись водорода, альдегиды и кетоны, азотная кислота и её аналоги, различные антиметаболиты, соли тяжёлых металлов, красители, обладающие основными свойствами, вещества ароматического ряда, инсектициды, гербициды, наркотики, алкоголь, никотин, некоторые лекарственные средства).

Глава V. Методы диагностики и профилактика

В настоящее время число детей с тяжёлыми наследственными заболеваниями в странах СНГ превышает 1 миллион. На их лечение расходуются огромные материальные средства. В связи с этим диагностика, профилактика и лечение наследственных и врождённых заболеваний приобретает большое значение.

Наиболее эффективным методом профилактики наследственной патологии является медико-генетическое консультирование, главная цель которого состоит в определении прогноза рождения больных детей в семье, а также – консультирование по вопросам дальнейшего планирования семьи. Главным задачами МГК являются:


  • Установление точного диагноза наследственной патологии

  • Пренатальная диагностика врожденных и наследственных заболеваний различными методами (ультразвуковыми, цитогенетическими, биохимическими, молекулярно-генетическими)

  • Определение типа наследования заболевания

  • Оценка величины риска рождения больного ребёнка и оказание помощи в принятии решения

  • Пропаганда медико-генетических знаний среди врачей и населения.

Решение данных задач преследует главную цель предупреждение рождения больного ребёнка.

Поводом для МГК могут быть:



  • Наличие наследственного заболевания у одного из родителей

  • Подозрение на врождённую патологию у плода

  • Кровнородственные браки

  • Самопроизвольные выкидыши в анамнезе

  • Привычное невынашивание у женщин в предыдущие беременности

  • Длительное бесплодие у мужчин

  • Частые нарушения менструального цикла у женщины накануне беременности

  • Возраст женщины старше 35 лет, мужчины – 40 лет.

  • Нахождение будущих родителей в опасных зонах , где велико воздействие мутагенов

Медико-генетическая консультация включает 4 этапа: диагноз (его уточнение), прогноз(определение риска рождения больного ребёнка), заключение, совет.

Современные методы пренатальной диагностики наследственных заболеваний

Эффективность медико-генетического консультирования значительно возрастает благодаря использованию современных методов дородовой диагностики. К основным методам пренатальной диагностики можно отнести:



  • Определение альфа-фетопротеина

  • УЗИ (ультразвуковое исследование)

  • Биопсия хориона и плаценты

  • Амниоцентез (прокол плодного пузыря для получения околоплодной жидкости)

  • Кордоцентез (взятие крови из пуповины)

  • Фетоскопия (введение зонда и осмотр плода)

Методы пренатальной диагностики постоянно совершенствуются и всё шире применяются в профилактике НБ. Дальнейшее совершенствование и расширение применения этих методов – одна из задач современной медицинской генетики.

Глава VI. Возможности лечения

1. Диетотерапия: исключение или добавление определённых веществ в рацион. Примером могут служить диеты: при галактоземии, при фенилкетонурии, при гликогенозах и т. д.

2.Возмещение не синтезируемых в организме веществ, так называемая заместительная терапия. При сахарном диабете используют инсулин.
Известны и другие примеры заместительной терапии: введение антигемофильного глобулина при гемофилии, гамма-глобулина при иммунодефицитных состояниях и др.

3.Удаление токсических продуктов обмена из организма.


Характерным примером может служить выведение меди при гепатолентикулярной дегенерации с помощью пеницилламина, сульфида калия и других препаратов.

4. Медикаментозное воздействие, основная задача которого оказать влияние на механизмы синтеза ферментов. Например, назначение барбитуратов при болезни Криглера–Найара способствует индукции синтеза фермента глюкоронил-трансферазы. Витамин В6 активизирует фермент цистатионинсинтетазу и обладает лечебным действием при гомоцистинурии.

5. Исключение из употребления лекарств, как, например, барбитуратов при порфирии, сульфаниламидов при глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы.

6. Хирургическое лечение. Прежде всего, это относится к новым методам пластической и восстановительной хирургии (врождённые пороки сердца и сосудов, расщепление губы и нёба, различные костные дефекты и деформации).

7. Оказание психологической помощи, обеспечение социальной реабилитации больных нарушениями интеллекта.

8. Генотерапия — совокупность генноинженерных (биотехнологических) и медицинских методов, направленных на внесение изменений в генетический аппарат соматических клеток человека в целях лечения заболеваний. Это новая и бурно развивающаяся область, ориентированная на исправление дефектов, вызванных мутациями (изменениями) в структуре ДНК, или придания клеткам новых функций.



заключение

Знание основ медицинской генетики позволяет врачу понимать механизмы индивидуального течения болезни и выбирать соответствующие методы лечения. На основе медико-генетических знаний приобретаются навыки диагностики наследственных болезней, а также появляется умение направлять пациентов и членов их семей на медико-генетическое консультирование для первичной и вторичной профилактики наследственной патологии.

Приобретение медико-генетических знаний способствует формированию чётких ориентиров в восприятии новых медико-биологических открытий, что для врачебной профессии необходимо в полной мере, поскольку прогресс науки быстро и глубоко изменяет клиническую практику.

Список использованной литературы:


  1. Жуков, Б. Опечатка в судьбе: Вокруг света/Борис Жуков // Опечатка в судьбе – 2009. – № 6.– С. 158-169.

2. Асанов А.Ю., Демикова Н.С., Морозов С.А. «Основы генетики и наследственные нарушения развития у детей»

3. Ярыгин В.Н. «Биология».

4. Учебно-методическое пособие для самостоятельной работы студентов лечебного и педиатрического факультетов «Генетика».

5. Сальников Е.В., Богатушин А.В. «Пособие для поступающих в Вузы и студентов по биологии. Часть 5 (Генетика)».

6. Лекции по биологии.

7. Шевченко В.А. «Генетика человека.



Приложение 1

Хромосомные мутации

Внутрихромосомные

Межхромосомные

фрагментация

транслокации: реципрокные, нереципрокные, робертсоновские

дефишенси

дупликации

делеции

инверсии

транспозиции
скачать файл



Смотрите также:
Реферат на тему: "Наследственные болезни человека и возможности их лечения"
310.87kb.
Реферат на тему: я и моя профессия. Работу Абазатов Руслан
49.5kb.
Реферат на тему : «Многообразие симметрии в жизни»
103.78kb.
Модуль 1 Основы внутренней медицины (болезни органов дыхания, болезни органов кровообращения, ревматические болезни, болезни органов пищеварения) Текстовые тесты
2273.01kb.
Конспект урока по биологии в 8 классе
100.38kb.
Реферат на тему: «Сервер под бухгалтерию»
185.5kb.
Реферат на тему «Современные конденсационные паровые турбины»
78.39kb.
Процедуры входящие в стоимость лечения по санаторно-курортной путевке в стоимость лечения входит
84.49kb.
Реферат По курсу: Квантовая Механика На тему: «Движение в центрально симметричном поле»
127.45kb.
Реферат на тему: Методика обучения и совершенствования техники игры (гандбол) г. Омск 2009 год
119.38kb.
200 из каждых 10 тысяч россиян. Чаще (до 70% случаев) эти болезни диагностируются у женщин. Болезнь очень часто протекает бессимптомно
36.74kb.
Реферат по истории на тему «крестовые походы»
211.05kb.